메디칼타임즈=문성호 기자직접작용 경구용 항응고제(DOAC, Direct Oral Anti-Coagulant) 시장의 재편이 가속화되고 있다.대학병원 심장‧순환기내과와 의원급 의료기관을 중심으로 그동안 높은 매출을 기록한 오리지널 품목의 특허 만료가 이어지고 있기 때문이다. 특히 후발의약품(제네릭) 진입 속도가 빨라지면서 오리지널 품목을 보유한 제약사의 사업부 구조조정 등에 대한 움직임도 주목을 받고 있다.릭시아나와 엘리퀴스가 주도 중인 DOAC 처방시장의 재편이 가속화되고 있다. 올해 엘리퀴스가 특허 만료가 예고되면서 국내사들의 제네릭 참전이 기정사실화로 여겨지고 있다.2500억원 시장 개편 본격화18일 제약업계에 따르면, 최근 주요 글로벌 제약사의 오리지널 DOAC 품목이 특허 만료에 따라 제네릭 품목 출시 혹은 예고가 잇따르고 있다.현재 내과 병‧의원에서 주로 처방되는 DOAC 품목을 살펴보면, 바이엘 자렐토(리바록사반)를 시작으로 베링거인겔하임 프라닥사(다비가트란), BMS 엘리퀴스(아픽사반), 다이이찌산쿄 릭시아나(에독사반)이 주요 시장을 형성 중이다.이 가운데 자렐토가 2022년 하반기 특허 만료, 국내 제약사들이 무더기로 제네릭 품목을 출시하면서 처방시장에서의 하락세가 최근 확연해진 양상이다.의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2022년 494억원이었던 자렐토 처방액은 2023년 310억원으로 37%나 급감했다. 올해 1분기도 76억원의 매출을 기록하면서 매출 하락세가 유지되고 있다.여기에 올해 하반기에는 또 다른 블록버스터 품목인 BMS 엘리퀴스가 특허 만료를 예고한 상황.이에 따라 올해 9월 물질특허가 만료되면 엘리퀴스 제네릭이 다시 쏟아질 것으로 예상되는데, 처방액에도 영향을 미칠 것으로 전망된다. 참고로 엘리퀴스의 경우 지난해 처방액은 773억원으로 임상현장의 지배력을 유지하고 있다. 올해 1분기도 193억원을 기록했는데 이 같은 매출 흐름은 제네릭 출시 이후 변화될 것이란 전망이 지배적이다.실제로 주요 국내사들의 경우 엘리퀴스 제네릭 출시를 발 빠르게 준비 중이다. 대표적으로 최근 동국제약이 아픽사반 성분 '아피가반'을 식약처로부터 허가를 받았다.주요 경구용 항응고제 오리지널 품목의 특허 만료가 가속화되면서 처방시장이 재편되고 있다. 올해 하반기는 시장 2위인 엘리퀴스가 특허가 만료될 예정이다.이로 인해 임상현장에서는 최근 시장 지배력을 강화하고 있는 다이이찌산쿄 '릭시아나'의 독주체제가 이뤄질 것이란 전망을 내놓고 있다. 대웅제약이 영업‧마케팅을 함께 벌이는 릭시아나의 경우 최근 들어 엘리퀴스를 제치고 독주체제를 확고히 하고 있다. 지난해 릭시아나의 국내 매출액은 1053억원으로 올해 1분기도 277억원을 기록하며 상승세 흐름을 유지 중이다.익명을 요구한 A대학병원 순환기내과 교수는 "DOAC 품목의 경우 임상현장에서 활용도가 있기 때문에 특별하게 변화될 것은 없다"며 "제네릭이 출시된다면 약가 면에서 달라질 수 있기 때문에 자연스럽게 처방이 분산될 것"이라고 평가했다.그는 "TAVI 시술 급여화 이후 활용도에 있어 주목을 받고 있고, 계속 복용해야 한다는 측면에서 제약사 입장에서는 필수적으로 제품을 보유할 것"이라며 "오리지널 품목을 보유한 글로벌 제약사들의 대응도 주목해야 할 것 같다"고 전했다.오리지널 특허 만료, 몸집 축소 공식 또?이 가운데 제약업계에서는 엘리퀴스 특허 만료에 따른 BMS의 움직임에 주목하고 있다.최근 BMS 본사 차원의 대대적인 구조조정 작업 때문이다. 지난 달 BMS는 1분기 실적을 발표하며 다발골수종 치료제 '레블리미드'와 '엘리퀴스'의 매출이 예상보다 높게 나오면서 매출이 예상치를 상회했다고 발표했다.하지만 최근 성사된 M&A(인수합병) 거래와 관련된 일회성 비용으로 실적이 분기 손실로 전환됐다고 알리며, 앞으로 투자 대비 가장 큰 수익을 창출할 수 있는 R&D 프로그램에 리소스를 집중하겠다고 했다. 이 과정에서 올해 2200명의 직원을 해고하고, 일부 개발 프로그램 중단, 사업장 통합, 관리 계층 감소 등을 추진하겠다는 방침을 발표했다. 실제로 BMS 본사 발표 이 후 일본 등에서 구조조정이 이어지고 있는 것으로 전해졌다.BMS 본사에서는 대대적인 구조조정을 추진하겠다고 최근 발표했다. 이로 인해 국내에도 영향을 미치는것 아니냐는 의견이 제기되고 있다.즉 이 같은 움직임이 국내에도 미치는 것 아니냐는 의견에 제약업계 중심으로 제기되고 있다.더구나 엘리퀴스의 특허 만료에 따른 제네릭 출시도 예고 됨에 따라 이같은 예상에 힘이 실리고 있다. 최근 아스트라제네카도 당뇨병 치료제 포시가(다파글리플로진) 제네릭 출시 이후 국내 철수를 추진하면서 해당 사업부를 정리하며 희망퇴직을 실시한 바 있다.다시 말해, 오리지널의 특허 만료와 제네릭 출시에 따른 희망퇴직이라는 글로벌 제약사들의 움직임이 되풀이되는 것 아니냐는 의구심이다.익명을 요구한 제약업계 관계자는 "지난해 포시가 특허 만료에 따라 국내 제약사들이 한꺼번에 후속 품목을 출시하면서 결국 시장 철수로 이어졌다. 동시에 조직개편이 이뤄지지 않았나"라며 "향후 엘리퀴스 특허 만료에 따라 이를 보유한 제약사들의 움직임도 주목해야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자항응고제(DOACs)를 복용한 뇌졸중 환자에게 혈전용해제를 투약해도 뇌내 출혈(SICH)의 위험이 높아지지 않는다는 새 연구가 나왔다.현재 미국과 유럽의 급성 뇌졸중 치료 지침은 DOACs를 사용한 환자에 대해선 출혈 등 부작용 발생 위험을 우려, 정맥 혈전용해제 사용을 보류할 것을 권고하고 있다.자료사진스위스 베른대병원 뇌졸중연구센터 토마스 메이넬(Thomas R. Meinel) 등 연구진이 진행한 허혈성 뇌졸중 환자의 정맥 내 혈전용해제와 직접 경구 항응고제 투약의 예후 관찰 결과가 국제학술지 JAMA에 게재됐다(doi:10.1001/jamaneurol.2022.4782).아픽사반, 다비가트란, 에독사반, 리바록사반 등 DOACs의 사용은 비판막 심방세동(AF) 환자의 주요 뇌졸중 예방 옵션으로 부상했다.국제 가이드라인은 최근 DOACs를 섭취한 환자가 허혈성 뇌졸중이 있을 경우 두개내 출혈의 위험 증가를 우려해 정맥 혈전용해제 사용 보류를 권고하고 있지만 이를 뒷받침할 데이터는 부족하다.연구진은 일부 연구에서 허혈성 뇌졸중에서 DOACs는 정맥 혈전용해제 투여 후 출혈 위험을 증가시키지 않은 반면 와파린은 증가하는 등 정확한 데이터가 없다는 점에 착안, 코호트 분석에 착수했다.2008년 1월부터 2021년 12월까지 유럽, 아시아, 호주, 뉴질랜드의 64개 센터에서 정맥 혈전용해를 받은 허혈성 뇌졸중 환자 데이터를 대상으로 DOACs 투약군과 비 투약군을 비교했다.DOACs를 복용한 832명의 환자 중 252명(30.3%)은 정맥 혈전용해제 사용 이전에 DOACs 역전제를 받았고 225명(27.0%)은 DOACs 수준 측정 검사를, 355명(42.7%)은 DOACs 혈장 수치 검사나 역전제 투약 없이 정맥 혈전용해제를 받았다.최근 DOACs를 사용한 총 832명의 환자와 최근 DOACs를 사용하지 않은 3만 2375명의 대조군과 뇌내 출혈 발생률을 비교한 결과 48시간 이내에 DOACs를 복용한 환자에서 정맥 혈전용해 사용과 관련된 출혈 등 초과 손상의 증거는 불충분했다.연구진은 "혈전용해제는 뇌졸중의 중요한 치료법이지만 DOACs를 복용하는 많은 환자들이 현재 이 치료법에서 제외돼 있다"며 "이번 연구를 통해 최근 DOACs 섭취한 허혈성 뇌졸중 환자에서 출혈 등 초과 손상의 증거가 불충분했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자직접 경구 항응고제(DOAC)의 약제별 안전성을 비교한 결과 아픽사반 성분이 위장 출혈 부분에서 상대적으로 안전하다는 연구 결과가 나왔다.홍콩대 보건데이터연구소 소속 월리스 라우(Wallis Lau) 등 연구진이 진행한 심방세동 환자에서의 DOACs 안전성 비교 코호트 연구 결과가 미국내과학회지에 1일 게재됐다(doi.org/10.7326/M22-0511).주요 학회 가이드라인은 심방세동(AF) 환자에서 와파린보다 DOAC 투약을 권고하고 있지만 DOAC 약제간 안전성과 효능을 직접 비교한 임상 데이터는 없다.유한양행 아픽사반정연구진은 DOAC 계열의 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 및 리바록사반을 비교하기 위해 다국적 인구 기반 코호트 분석을 시행했다.프랑스, 독일, 영국, 미국에서 1차 외래진료를 받은 약 2억 2100만 명의 환자 데이터에서 2010~2019년 AF 신규 진단 후 첫 DOAC를 처방받은 52만 7226명의 성인 환자를 추려냈다.성분별 처방 내역은 ▲아픽사반 53.4%(28만 1320명) ▲리바록사반 32.7%(17만 2176명) ▲다비가트란 11.6%(6만 1008명) ▲에독사반 2.4%(1만 2722명)였다.연구진은 데이터를 성향 점수로 계층화하고 Cox 회귀 모델을 사용해 약제 투약에 따른 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, 두개내 출혈(ICH), 위장 출혈(GIB) 및 DOAC 사이의 모든 원인 사망률의 위험비(HR)를 분석했다. 추적 관찰 기간은 평균 1.4~4.4년이었다.분석 결과 아픽사반은 특히 위장 출혈 부분에서 강점을 보였다.아픽사반 투약군의 GIB 위험도는 다비가트란 투약군 대비 19% 낮았고, 에독사반 대비 23%, 리바록사반 대비 28% 낮았다. 아픽사반 저용량을 쓴 경우는 리바록사반 대비 위장 출혈 위험도가 32%로 감소폭이 더 커졌다.다른 평가 항목에서는 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았고, 이같은 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관적이었다.연구진은 "AF 환자들 사이에서 아픽사반 사용은 다비가트란, 에독사반, 리바록사반에 대비 GIB의 낮은 위험성을 보이지만 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증, ICH 및 모든 원인 사망률에서는 유사한 비율을 나타낸다"며 "이번 연구 결과는 80세 이상 환자 및 만성신장질환자에서도 일관됐다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자비판막성 심방세동(Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) 환자를 대상으로 한 경구용 항응고제(NOAC) 급여기준이 확대되면서, 전기적 심율동전환술(Electrical Cardioversion) 시행 전‧후에 급여 투여가 가능해진다.주요 NOAC 제품사진19일 제약업계에 따르면, 보건복지부는 이 같은 내용을 골자로 한 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 개정안'을 행정예고하고 의견수렴에 돌입했다.구체적으로 복지부는 개정안을 통해 NOAC 제제들의 급여 범위를 확대했다.대상 제제들은 자렐토정(리록사반)과 프라닥사캡슐(다비가트란), 엘리퀴스정(아픽사반), 릭시아나정(에독사반) 등이다. 복지부는 이들 NOAC 제제 관련 비판막성 심방세동 환자 처방 시 전기적 율동전환술은 시술 3주 전부터 시술 4주 후까지, 도자절제술(Catheter Ablation)의 경우 시술 3주 전부터 시술 8주 후까지 투여 가능하도록 급여기준을 확대하기로 했다. 아울러 복지부는 개정안을 통해 궤양성 대장염에 처방되는 스텔라라프리필드주(우스테키누맙)의 투여대상도 늘리기로 했다.구체적으로 코르티코스테로이(Corticosteroid)나 6-메르카프토푸린(6-Mercaptopurine) 또는 아자티로프린(Azathioprine) 등 보편적인 치료 약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 상기 약제가 금기인 중등도-중증의 궤양성 대장염 환자으로 급여기준을 변경하기로 했다.이 밖에 복지부 포스테오주(테리파라타이드)와 테리본피하주사(테리파라타이드 아세테이트) 등도 급여기준 상 투여대상을 구체화했다.기존 골흡수억제제(비스포스포네이트(Bisphosphonate), SERM 제제. 단, SERM 제제는 ▲ 전신성 과민반응 ▲중증 신부전 ▲약제 관련 턱뼈괴사 ▲비전형 대퇴 골절 중 어느 하나에 해당하여 비스포스포네이트를 사용할 수 없는 경우에 한함.) 중 한 가지 이상에 효과가 없거나 사용할 수 없는 환자로 변경했다.복지부 측은 "관련 교과서, 가이드라인 및 전문가 의견 등을 참고해 기존 골흡수억제제의 범위를 명확히 하고, SERM제제의 경우는 비스포스포네이트 제제를 사용할 수 없는 경우에 한하되, 이에 해당되는 조건을 구체적으로 명시했다"고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자용량, 약제 조합 등 변수가 많아 일선 의료기관에서 사용에 어려움을 겪는 비타민K 비의존성 경구용 항응고제(NOAC)과 관련한 국내 지침이 나왔다.고위험군 등 특수 환자 대상 NOAC 요법에 불분명한 부분이 많다는 점에서 최신 근거와 지침을 반영하고, 코로나19 감염자에서의 적절한 NOAC 사용례까지 포함해 활용성을 높였다.대한부정맥학회는 춘계학술대회를 통해 27일 심방세동 한자에서 NOAC 사용 지침을 발표했다.NOAC는 안전성 대비 효과가 좋으며 정기 항응고 모니터링이 필요치 않은 예측 가능성을 가져 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 비타민K 길항제(VKA) 보다 더 선호되고 있다. 국내에선 NOAC 4종류가 사용되고 있으며 직접적으로 팩터 Xa를 억제하는 아픽사반, 에독사반, 리바록사반과 트롬빈을 직접적으로 억제하는 다비가트란이 있다.이번 지침은 ▲NOAC 적용 대상 환자 및 용량 ▲처방 시작과 유지 주의점 ▲약동학 및 약제 상호작용 ▲혈장 농도 측정 ▲복용 중 출혈 ▲수술 전후 복용 중단/재개 ▲특정 질환에서의 사용 등 다양한 변수에 따른 용례를 포함하고 있다.먼저 적응증과 관련해 지침은 "주요 NOAC 3상 임상에서 중증도 이상 류마티스 승모판 협착증을 동반한 심방세동은 제외 기준이었다"며 "그러나 NOAC가 류마티스 승모판 협착증 환자에서 와파린에 비해 덜 효과적이고 상이한 결과를 낼 것이라는 임상 연구는 없다"고 밝혔다.부정맥학회가 심방세동 환자에 대한 NOAC 사용 지침을 발간했다.국내 후향적 관찰 연구에서 NOAC는 와파린 대비 유사한 결과를 보인 바 있지만 류마티스성 심질환자에서 와파린, 리바록사반 또는 아스피린을 비교하는 INVICTUS 임상이 진행중이기 때문에 중등도 이상의 승모판 협착증에서 표준 치료는 와파린이다.지침은 "다만 모니터링 수단이 없거나 안정적인 INR(항응고 수치)을 유지할 수 없는 등 와파린 치료가 불가능한 경우 NOAC는 환자의 사전 동의를 획득한 후 신중하게 고려할 수 있는 옵션"이라고 제시했다.기계 판막 치환술을 시행한 심방세동 환자에서는 NOAC 사용은 금기다. 조직 판막 치환술을 받았거나 판막 성형술을 받았으며 심방세동이 있는 환자에서 적절한 경구 항응고제 선택이 쉽지 않지만 지침은 NOAC를 심방세동 및 대부분의 판막 심장 질환자에 사용할 수 있다고 명시했다.리바록사반은 심방세동 또는 조종이 있고 조직 판막이 있는 환자를 대상으로 한 임상에서 12개월에 사망, 주요 심혈관 사건, 주요 출혈 등에서 와파린 대비 비열등성을 입증한 바 있다. 에독사반 역시 비열등성을 입증했다.지침은 "NOAC는 조직 판막치환술 8~12주 후 발생한 심방세동 환자에서 사용할 수 있다"며 "퇴행성 판막 심장질환자는 3상 임상에 다양하게 포함됐으며 NOAC는 판막 질환자와 그렇지 않은 환자에서 와파린 대비 상대적인 효능과 안전성을 입증했다"고 설명했다.경피적 대동맥 판막시술(TAVI) 이후 환자에 대한 최근 에독사반 연구 ENVISAGE-TAVI AF는 복합 주요 임상사건 결과에서 와파린 대비 비열등성을 입증했다. 주요 출혈 사건 중 위장관 출혈은 에독사반이 와파린 대비 안전성에서 비열등성을 입증하진 못했지만 항혈소판제를 병용하지 않거나 30mg으로 용량을 조절한 군에서는 위장관 출혈이 증가하지 않았다.해당 연구를 근거로 지침은 TAVI 환자에서도 NOAC를 사용할 수 있다고 제시했다. 이어 비후성 심근병증 환자 역시 치료에 NOAC 사용이 가능하지만 비판막성 심방세동 및 항인지질 증후군에선 혈전색전증과 주요 출혈의 비율을 고려할 때 NOAC보다 와파린으로 치료해야 한다.한편 투약 요량과 관련해 NOAC는 표준 기준에 따라 용량 감량을 해야 한다는 주문이 이어졌다.지침은 "NOAC는 신기능 정도에 따라 용량 조절을 해야 하며 약제에 따라 연령, 체중 또는 상호 작용 등 다른 조건을 고려해야 한다"며 "국내 연구에 따르면 NOAC 투약자의 30~50%가 허가외 용량으로 치료받고 있다"고 지적했다.이어 "NOAC 용량을 부적절하게 감량할 경우 오히려 표준 용량 보다 해가 된다는 연구도 있고 그렇지 않은 연구도 있지만 최선의 치료 효과를 얻기 위해 표준 기준에 따라 용량을 감량해야 한다"며 "아픽사반과 에독사반이 60kg 이하 저체중 환자 및 고령 환자에서 선호된다"고 강조했다.지침은 와파린 등 타 항응고제 교체가 필요할 때 적절한 INR에 도달할 때까지 NOAC와 와파린 병용을 추천했다. NOAC는 INR 수치에 영향을 줄 수 있어 NOAC 복용 전 INR을 측정해야 한다. 또 NOAC 중단 후 2~3일 후 INR을 재측정해야 하며 수치는 2.0~3.0을 유지해야 한다.PPI와 경구 항응고제를 병용했을 때 상부 위장관 출혈 위험이 22% 감소했다. 상부 위장관 출혈의 가장 큰 감소는 아픽사반 및 에독사반 군에서 관찰됐다.코로나19 환자에서의 NOAC 사용에 대한 고려사항도 추가됐다.지침은 "INR 모니터링을 위해 병원 방문이 필요치 않다는 점에서 코로나19 팬데믹 동안 NOAC는 VKA 기반 항응고제 보다 잠재적으로 중요한 실용적 이점이 있다는 점이 알려졌다"며 "다만 위험인자가 있거나 동반 질환으로 코로나19 감염이 발생할 수 있는 고위험 AF 환자는 NOAC 사용이 권장되지 않을 수 있다"고 제한했다.이어 "입원이 필요한 중증 코로나 환자에서 NOAC 사용은 코로나19 합병증 예방을 위해 항응고제 지속이 이점이 있다"며 "종합적인 소견을 통해 평가하고 의심스러운 경우 저분자 또는 미분획 헤파린으로의 전환이 권장된다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 급성 관상동맥 증후군 발병과 이로 인한 경피적 스텐트 삽입술 후 시행되는 항혈소판 요법의 방법론이 정교해지고 있다. 클로피도그렐이 아스피린보다 혈전 발생률을 줄이는 데 우수하다는 최신 연구에 이어 부정맥학회가 심방세동 치료 지침 개정을 통해 출혈 위험을 고려했을 때 2제요법이 3제보다 효용이 앞선다고 권고한 것. 대한부정맥학회는 2021년 심방세동 환자의 뇌졸중 예방관리 지침, 심방세동 환자의 특수 임상 상황 치료 지침을 개정하고 이달 내과학회지에 공개했다(doi.org/10.3904/kjm.2021.96.4.296). 자료사진 심방세동은 허혈성 뇌졸중과 전신색전증의 강력한 위험인자로서, 이를 예방하기 위한 항응고 치료는 필수적이다. 환자의 기저 질환과 뇌졸중 및 출혈 위험도에 따라 환자의 치료 전략은 달라져야 한다. 문제는 과거 지침들이 환자 개별적 특성을 무시한채 아스피린 위주의 권고 수준에서 벗어나지 못했다는 점. 2019년 유럽심장학회가 스텐트 삽입술 시행 전후 환자 관리에 세부 지침을 마련하면서 부정맥학회도 최신 연구들을 종합해 치료 전략을 세부화했다. 심방세동 환자 중 10~15%는 관상동맥 질환으로 인한 경피적 스텐트 삽입술을 시행하게 된다. 심방세동이 동반된 급성 관동맥 증후군 환자들은 적절한 항응고 요법을 받는 비율이 낮으며, 심방세동이 없는 급성 관동맥 환자들보다 예후가 좋지 않다. 부정맥학회는 "심방세동이 동반된 급성 관상동맥 시술 환자에서 항응고 요법 선택이나 항응고 요법을 선택할 때는 허혈성 뇌경색, 관상동맥 허혈, 항응고제 사용과 관련된 출혈 위험 등이 모두 검토돼야 한다"며 "일반적으로, 3제요법의 사용보다는 항응고제, 그중에서도 신규 경구용 항응고제인 NOAC이 선호된다"고 제시했다. 이어 "단일 P2Y12 억제제로 구성된 2제요법이 유의하게 주요 출혈 위험도가 낮다"며 "하지만 허혈성 위험이 높은 최근 급성 관동맥 증후군을 경험한 환자 혹은 경피적 스텐트 삽입술을 시행한 심방세동 환자에서는 일주일 이내 3제요법 유지가 도움이 될 수 있다"고 권고했다. 이같은 권고는 관찰 연구 및 WOEST 연구가 뒷받침이 됐다. 연구에서 와파린을 포함한 항응고제+피도클로그렐 2제요법이 3제요법보다 안전성에서 우수하고, 효과도 비슷했기 때문이다. 급성 관동맥증후군/경피적 스텐트 삽입술 이후 심방세동 환자에서의 NOAC 관련 무작위 연구도 반영됐다. RE-DUAL, PIONEER AF-PCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF-PCE 네 가지 무작위 연구는 최근의 급성 관동맥증후군이나 경피적 스텐트 삽입술을 시행한 심방세동 환자에서 NOAC(다비가트란/리바록사반/아픽사반/에독사반)과 단일 P2Y12 억제제 2제요법과 비타민 K 길항제를 추가한 3제요법을 비교했다. 부정맥학회는 "연구 간 차이점들이 있으나, 급성 관동맥 증후군/경피적 스텐트 삽입술을 시행 받은 환자가 37~52% 포함됐다"며 "NOAC+P2Y12 억제제의 2제요법은 3제요법(비타민 K 길항제+P2Y12+아스피린)과 비교했을 때, 주요 출혈 및 임상적 유의미한 출혈은 유의하게 낮으면서, 비슷한 정도의 허혈성 뇌졸중 발생을 보였다"고 설명했다. 이어 "또 심근경색과 스텐트 혈전증은 유의하지 않게 높은 반면 주요 심혈관계 사건이나 사망률에서는 큰 차이를 보이지 않았다"며 "출혈성 사건 메타분석에선 일관되게 2제요법이 3제요법보다, NOAC이 비타민 K 길항제보다 유의하게 주요 출혈이 낮았다"고 제시했다. 다만 허혈성 사건의 경우 모든 치료군에서 뇌졸중 사건은 비슷했으나, 심근 경색과 스텐트 혈전증은 수치적으로 2제요법에서 3제요법보다 높았다. 학회는 "심근경색이나 스텐트 혈전증은 다비가트란 110mg에서 약간 높았으나 다비가트란 150mg에서는 그렇지 않았다"며 "연구에서 주요 심혈관계 사건이나 사망률에서는 모든 치료군이 유사한 결과를 보였는데, 이는 2제요법의 주요 출혈 감소 및 뇌내 출혈 감소 효과로 인한 이익이 스텐트와 관련된 허혈성 사건이 증가한 것을 상쇄한 것으로 풀이된다"고 덧붙였다. 프라수그렐이나 티카그렐러는 클로피도그렐과 비교했을 때 주요 출혈 사건 위험이 증가하므로 심방세동이 동반된 급성 관동맥 증후군 환자에서는 피해야 한다.

메디칼타임즈=이창진 기자 방역당국이 코로나19 백신 접종 후 혈소판감소성 혈전증 발생에 대비해 요양기관 DUR(의약품안전사용서비스)을 통한 안내에 나섰다. 질병관리청은 지난 3일 의료단체를 통해 '코로나19 예방접종 후 이상반응 대응 관련 DUR 연계 안내문'을 발송했다. 질병관리청(청장 정은경)은 코로나19 예방접종 후 예기치 못한 이상반응인 혈소판감소증 혈전증 등에 대한 조기 파악과 신속한 대처를 위해 예방접종 내역 등을 DUR를 통해 안내한다고 설명했다. 질병관리청은 코로나 백신 접종 후 희귀혈전증 발생에 대비해 의료기관 DUR를 통해 안내하는 등 국민들의 불안감 해소에 나섰다. (질병관리청 카드뉴스) 의료기관 DUR 공지는 지난 3일부터 시행되며 접종 차수별 접종일로부터 28일간이다. 공지 대상자는 아스트라제네카 코로나19 백신 1차 및 2차 접종 완료자이다. 질병관리청은 접종 후 4주 이내 호흡곤란과 흉통, 지속적인 복부 통증, 다리부기 그리고 심한 또는 2일 이상 지속되는 두통과 시야가 흐려지는 경우에 혈소판감소성 혈전증을 의심할 것을 의료진에 권고했다. 혈소판감소증 혈전증이란 일반 혈전증과 달리 발생 확률이 희박하고 혈소판 감소를 통반한 뇌정맥동혈전증과 내장정맥혈전증 등과 같은 희귀한 혈전증이다. 영국의 경우, 접종 인구 100만명 당 7.9명(0.00079%) 발생이 보고됐다. 우리나라의 경우, 4월 27일 기준 백신 접종 후 혈소판감소성 혈전증 발생 사례는 없는 상황이다. 발생기전은 백신과 연관된 자가면역 질환으로 추정되며 기존 약물 유발질환으로 알려진 헤파인 유도 혈소판감소증과 발생기전이 유사한 것으로 알려졌다. 치료법은 혈액 전문의에게 의뢰해 헤파린 및 혈소판수혈 금지, 항응고치료 경구약(라바록사반, 애독사반, 아픽사반, 다비가트란) 또는 주사제(아가트로반) 사용 등이다. 일반 혈전증과 코로나 백신 접종 후 발생하는 희귀혈전증 비교. 질병관리청은 신경과학회와 한국혈전지혈학회 등과 희귀혈전증 조기 발견과 치료를 위해 감시체계를 구축한 상황이다. 앞서 정은경 청장은 브리핑을 통해 "의료계, 전문가와 협력해 이상반응 발생 시 신속하게 치료하고 이상반응 감시, 조사, 피해 심의 등을 신속하게 진행해 관련 내용을 투명하게 공개하고 소통해 나가겠다"면서 "국민들께서 불안감보다 건강보호와 일상회복을 위해 접종 순서가 오면 건강 상태가 좋은 날 안전하게 접종을 받아주실 것을 당부드린다"고 말했다. 정부는 코로나19 조기 집단면역 형성을 위해 60세 이상 고령층과 30세 미만 필수인력 등 백신 접종 대상을 기존 1200만명에서 1300만명으로 확대해 6월말까지 접종을 완료할 예정이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 엘리퀴스, 자렐토, 프라닥사 등이 포진한 경구용 직접작용항응고제(DOAC)들에서 골절 예방효과가 추가로 확인되면서 처방 안전성 근거를 확보할 예정이다. 기존 비타민K 길항제 계열 항응고제인 '와파린'을 장기 복용하는 심방세동 환자들의 경우, 골다공증성 골절이 발생할 확률이 증가한다는 안전성 문제가 지속적으로 제기된 상황에서 이목이 쏠린다. '엘리퀴스(아픽사반)' '프라닥사(다비가트란)' '자렐토(리바록사반)' 등 개별 약제 마다의 골절 예방효과가 직접 비교된 것은 아니지만, 전반적으로 고령 심방세동 환자에서 DOAC 약제를 사용했을때 남성과 여성 모두에서 골절 위험을 절반 가까이 줄이는 개선혜택을 보고한 것이다. 사진: 자렐토(좌) 프라닥사, 엘리퀴스(우) 심방세동 환자에서 경구용 직접작용항응고제들의 골다공증성 골절 예방 혜택을 평가한 최신 아시아인 코호트조사 결과는, 국제학술지인 내과학연보(Annals of Internal Medicine) 5월18일자에 게재됐다(doi: 10.7326/M19-3671). 이번 결과를 근거로, 비타민K 길항제의 대체제로 DOAC을 선택하는데엔 처방근거가 보다 명확해진 셈이다. 장기간 항응고제의 사용이 필요한 고령 심방세동 환자의 경우, 그동안 와파린에서 문제로 지적받았던 골절 예방효과까지 추가로 확인했기 때문이다. 비타민K 길항제에서 골절 안전성 이슈가 촉발된 것은, 약제의 작용기전과도 관련이 깊다. 와파린이 뼈모세포와 상아질에서 발견되는 단백질로, 칼슘 이온의 항상성에 관여하는 '오스테오칼신(osteocalcin)'을 조절하는데 적잖은 영향을 미치기 때문으로 풀이된다. 따라서 이번 연구에서도, 와파린의 작용기전상 오스테오칼신의 역할에 주목했다. 통상 오스테오칼신이 골대사에 중요한 역할을 담당하는데다가, 와파린이 오스테오칼신을 억제해 건강한 골기질(뼈바탕질) 형성을 제한하는 결과를 가져올 수 있다는 의견을 제기한 것이다. 무엇보다, 항응고제 치료가 필요한 심방세동 환자에서는 상대적으로 이러한 골절 위험에 노출되는 것과도 밀접한 관련을 보였다는게 문제였다. 결과를 발표한 연구팀이 2017년도에 앞서 공개한 동일 임상에서도 심방세동이 없는 환자들과 비교해, 심방세동을 가진 환자에서는 고관절 골절(hip fracture) 유병률이 증가하는 결과지를 보였던 것이다. 책임저자인 런런대 왈리스 라우 교수는 "DOAC 제제를 와파린과 비교해 골절 예방효과를 알아본 가장 최신 자료 중 하나로, 경구용 항응고제 처방에 골절 위험을 최소화시켰다는 대목은 분명 주목할 필요가 있다"며 "일반 클리닉에서도 이들 약제를 사용하는 심방세동 환자들에는 이러한 개선혜택을 충분히 고려해볼만 하다"고 밝혔다. 이번 세부 결과를 보면, 심방세동을 진단받은 2만3515명의 홍콩지역 전자의무기록 데이터베이스에 등록된 코호트 자료를 분석했다. 이들은 모두 와파린이나 엘리퀴스, 프라닥사, 자렐토 등의 DOAC 제제를 처방받고 있었다. 그 결과, DOAC 치료군에서는 와파린과 비교해 골다공증성 골절 위험이 낮게 나왔다. 주목할 점은 약제별로도 일부 골절 예방효과에 차이를 보였던 것. 와파린과 비교해 자렐토는 48%, 엘리퀴스 38%, 프라닥사는 골절 위험도를 35% 줄이며 개선혜택을 입증했다. 연구팀은 "약제간 직접비교 결과가 아니기에 약제별 유의한 차이라고까지는 볼 수 없지만, 전반적으로 골다공증성 골절 위험을 최대 절반 가까이 낮춘 것은 주목할 수 있다"며 "이러한 개선효과는 심방세동을 가진 남성과 여성 모두에서 일관된 혜택을 보였는데, 특히 남성보다 골절 고위험군으로 분류되는 여성 환자들의 경우 DOAC에 혜택이 높을 수 있다"고 분석했다. 이어 "심방세동 환자에 항응고제의 사용은 뇌졸중 예방과 출혈 위험성을 관리하는 방안이 함께 고려되는 상황"이라며 "와파린을 장기간 복용하는 환자에서 대사성 뼈질환의 진행이 우려가 됐던 상황에서 처방 변화에도 영향을 줄 수 있을 것"이라고 평가했다. 한편 국내에서도 최근 고령화로 인한 심방세동 환자가 더욱 뚜렷한 증가 추세를 보이고 있다. 이에 환자 조기에 발견 전략의 일환으로 심전도검사 확대 필요성도 강조되는 상황. 때문에 2018년도 11월 대한부정맥학회가 발표한 비판막성 심방세동환자의 진료 가이드라인도 심방세동 환자의 급격한 증가세와 NOAC 처방 등 의료환경 변화에 초점을 맞추고 있다. 학회는 "부정맥 중 특히 심방세동은 가장 흔하고 고령화로 세계적으로 유병률이 증가한 질환"으로 "발병 빈도가 2004년에 0.51%에서 2013년에는 1.4%로 3배 정도 증가했고 2060년에는 전 인구의 5.8%가 심방세동으로 고통을 받을 것으로 예측된다"고 설명했다. 이에 기존 와파린에 비해 처방 관리의 편의성이 높은 NOAC 제제가 심방세동 치료 전략이 주류로 자리잡았지만, 개원가의 환자 관리 역할을 두고는 고민도 나오는 이유다. 부정맥학회 관계자는 "NOAC은 약이 안전하고 약값이 싸기 때문에 1차로 넘어가도 비용효과적이라는 자료가 나온다"며 "3차 의료기관이 심방세동을 진단하고 항응고요법의 용량 등을 결정하면 1차 의료기관이 항응고요법의 유지요법을 고려할 수 있다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근들어 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation, 이하 NVAF) 환자에서 신장애는 대표적인 동반질환으로 꼽힌다. 더욱이 이 두 질환의 경우, 고령 환자에서 흔하게 발생한다는 공통분모까지 제기되는 상황이다. 지금껏 발표된 임상연구들에 따르면, 실제로 심방세동 환자 3명 가운데 2명은 신장애를 가지고 있는 것으로 보고되고 있다. 대한부정맥학회가 내놓은 '심방세동 환자에서 비타민K 비의존성 경구항응고제 사용지침'에서도, "만성신질환 및 진행된 간질환에서의 신규 경구용 항응고제(NOAC) 사용의 경우 신기능은 약물의 대사와 배설에 중요한 역할을 하기 때문에 항응고 치료 결정시 반드시 고려되어야 한다"는 입장을 취한 것이다. 하지만, NVAF 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 항응고 치료가 오히려 환자들의 신기능을 악화시킬 수 있다는 사실은 꼭 짚고 넘어가야할 부분이다. 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, 이하 VKA)인 '와파린(warfarin)'은 혈관에서 MGP 단백질(matrix G1 protein)을 저해해, 혈관 내벽을 딱딱하게 석회화(Vascular Calcification) 시킨다. 이러한 경향은 치료 기간이 길어질수록 더욱 뚜렷하게 나타난다. 이렇게 신장 혈관에 석회화가 진행되면 신기능이 저해되며, 결과적으로 신장애가 없는 비판막성 심방세동 환자에 비해 뇌졸중이나 출혈 위험, 모든 원인에 의한 사망 등 중증 합병증 위험을 높이게 되는 셈이다. 서울아산병원 심장내과 조민수 교수는 "신기능 저하는 심방세동 환자에서 뇌경색이나 사망과 같은 중증 위험과 직결되는 중요한 인자"라면서 "심방 세동 환자들이 뇌졸중 예방을 위해 평생 항응고 치료를 해야 한다는 점을 고려할 때 항응고 치료 시 신기능 보전은 임상적으로 매우 중요하다"고 강조했다. 실제 2019년 발표된 미국심장협회 및 심장학회, 부정맥학회(AHA/ACC/HRS) 임상 진료가이드라인에서는, NVAF 환자에게 와파린 보다는 NOAC이, 그 가운데 '리바록사반'과 '다비가트란'이 신장 관련 이상반응의 발생 위험이 낮다는 입장을 취하고 있다. 이러한 권고는 NOAC 중 3개 약제(리바록사반, 다비가트란, 아픽사반)에 대해 진행됐던 리얼월드 연구가 바탕이 되었다. 약 9,700명의 환자를 대상으로 진행된 리얼월드 연구 결과에서, 3개의 약제 중 리바록사반이 유일하게 '30% 이상 eGFR 감소'를 비롯한 '크레아티닌 증가' '급성신손상(AKI) 발생' 등 4가지 신기능 손상 지표 가운데 3가지 지표에서 와파린 대비 유의한 혜택을 나타낸 것이다. 이외에도 리바록사반은 다수의 리얼월드 연구를 통해 총 6만 2천명이 넘는 NVAF 환자에서 신기능 보전 혜택을 제시하고 있다. 특히 신장애를 동반한 NVAF 환자가 항응고 치료 후에 말기 신장질환으로 진행될 위험이 와파린보다 낮아 임상적으로 이점을 가진다는 점을 분명히 했다. 이러한 신기능 보전 효과와 더불어, 리바록사반은 신장애를 동반한 NVAF 환자에서 조절된 용량의 유효성 및 안전성을 3상임상 연구를 통해 확인한 유일한 약제기도 하다. 3상임상 'ROCKET-AF 연구'에는 중등도 신장애 동반(CrCl 30~49mL/min) 환자가 20% 이상 포함됐으며, 이들에게는 조절된 용법 용량인 리바록사반 15mg이 투약됐다. 그 결과, 리바록사반 투여군에서 와파린 투여군에 비해 낮은 뇌졸중 및 전신색전증 발생률, 출혈 사건의 발생률을 보였으며 특히, 리바록사반은 치명적 출혈 발생률이 와파린 대비 61% 유의하게 낮은 것으로 나타난 것이다. 조민수 교수는 "리바록사반은 이론적으로 동맥경화반 생성과 혈관 석회화, 사구체 출혈 등 와파린 관련 신기능 악화 기전과의 관련성이 적으며 동시에 항염증 효과를 가지고 있는 것으로 생각된다"며 "또한 이러한 효과가 실제 임상에서 신기능 보전에 긍정적인 영향이 있다는 것을 보여주는 다양한 문헌들이 계속해서 발표되고 있다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 직접작용 항응고제(DOAC 또는 NOAC) 계열약인 '프라닥사'가 뇌정맥 혈전증 환자에서 기존 와파린 대비 낮은 출혈 안전성을 재확인했다. 무엇보다 와파린에 비해 주요 출혈 발생률이 절반 가까이 낮게 나온 것이 관전 포인트. 해당 'RE-SPECT CVT 연구'에는 총 120명의 환자들이 등록되면서 현재까지 뇌정맥 혈전증 환자를 대상으로 하는 DOAC 제제 가운데 가장 큰 규모의 임상 결과였다는 점도 주목된다. 이러한 내용을 담은 프라닥사(다비가트란)의 RE-SPECT CVT 연구는 정맥 혈전증 또는 뇌정맥동 혈전증 환자를 대상으로 한 첫 전향적, 무작위대조군임상으로 미국의사협회 신경학회지(JAMA Neurology) 3일자 온라인파에 일차 분석 결과가 게재됐다(doi:10.1001/jamaneurol.2019.2764). 이번 연구를 보면 경증~중등도의 뇌정맥 혈전증(cerebral venous thrombosis, CVT) 환자에서 항응고치료의 역할에 대한 시사점을 던졌다. 실제 RE-SPECT CVT 연구에는 각 치료군에서 정맥혈전 색전증(venous thromboembolism, VTE)의 재발은 발생하지 않은 것으로 나타났다. 또한, 일차 분석 결과 와파린 투여군과 프라닥사 투여군에서 주요 출혈을 일으킬 수 있는 출혈의 발생률은 각각 3.3%, 1.7%로 낮은 것으로 나타났으며, 각 치료군에서 사망은 발생하지 않은 것으로 보고했다. 주저자인 포르투갈 리스본 산타마리아병원 신경과 호세 페로(José M. Ferro) 교수는 "뇌정맥 혈전증은 대개 젊은 환자나 여성 환자들에게 영향을 미치며 사망 및 장애를 초래할 수 있다. 특히, 급성 뇌정맥 혈전증 생존자들은 정맥 혈전증 재발을 경험할 수 있다"며 "이를 예방하기 위한 일반적인 방법은 와파린과 같은 비타민K 길항제를 처방하는 것이지만 비타민K 길항제들은 안전성, 용량, 가역성, 환자 편의성 등에 있어 제한점이 있는 것이 사실"이라고 설명했다. 이어 "RE-SPECT CVT 연구는 120명의 환자들이 등록돼 현재까지 뇌정맥 혈전증 환자를 대상으로 하는 가장 큰 규모의 임상연구로, 6개월 동안 다비가트란으로 항응고 치료를 받은 경증-중등증의 뇌정맥 혈전증 환자에서 정맥혈전색전증의 재발 위험이 낮으며, 다비가트란 치료가 적은 수의 주요 또는 임상적으로 관련 있는 출혈 사건과 연관이 있다는 것을 보여주었다"고 강조했다. 한편 RE-SPECT CVT 연구는 혈전증 치료와 관련해, 'RE-VOLUTION 임상 프로그램'에서 확인된 프라닥사의 안전성 프로파일을 추가 확인한 것으로 평가받았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 뇌졸중 예방을 목적으로한 '경구용 직접작용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)'의 처방 영역이 한층 강조될 전망이다. 최신 대규모 임상결과, 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받은 심방세동 환자에서 DOAC 계열약인 '에독사반'과 P2Y12 억제제 계열약을 함께 쓰는 2제 병용전략이 출혈 안전성에서도 합격점을 받은 것이다. 관전 포인트는, P2Y12 계열약과 아스피린을 병용하는 이중항혈소판요법(DAPT)에 비타민K 길항제를 추가하는 현행 3제요법보다 출혈 안전성에 있어 결코 뒤쳐지지 않았기 때문. 해당 비타민K 길항제 기반 3제요법의 경우 강력한 항혈소판 및 항응고작용에 반해 출혈 부담이 상당했던 터라 이번 결과가 주목된다. 출처: ESC 홈페이지. 프랑스 파리에서 진행 중인 유럽심장학회(ESC) 정기학술회에는 에독사반의 병용전략을 평가한 3b상임상 'ENTRUST-AF PCI 연구' 결과가 3일(현지시간) 발표됐다(http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)31872-0). 이번 ENTRUST-AF PCI 연구 결과는, 2017년 2월부터 2018년 5월까지 18개국 186개 의료기관에서 1506명의 환자가 참여한 대규모 임상연구로 출혈 안전성에 있어 비열등성을 평가하는게 주요 목적이었다. 임상 참여자들은 18세 이상으로 경구용 항응고제 치료가 필요한 심방세동 환자들이었다. 특히 이들은 안정형 관상동맥질환(CAD)이나 급성 관상동맥증후군(ACS)으로, PCI 시술 경험을 공통적으로 가지고 있었다는 대목. 이들에 PCI 시술 이후 짧게는 4시간부터 5일까지 하루 한 번 에독사반 60mg을 P2Y12 억제제와 12개월간 병용하거나, 기존 비타민K 길항제와 P2Y12 억제제, 아스피린(100mg 1일 1회) 3제를 12개월간 병용하는 치료 전략의 출혈 안전성을 비교한 것이다. 일차 평가변수는 12개월내 주요 출혈 또는 임상관련비주요(CRNM) 출혈 사건의 발생이었다. 다만 에독사반 병용치료군의 경우 치료 시작시점에서 크레아티닌 청소율이 15~50mL/min이거나 체중이 60kg 이하인 경우, 특정 P-당단백(P-glycoprotein) 억제제를 복용 중인 환자에서는 하루 투약 용량의 절반인 30mg까지 줄였다. 학회기간 발표된 ITT(intention-to-treat) 세부 분석 결과를 보면, 출혈 안전성에 있어서 에독사반 2제 병용군은 위험도를 17%까지 유의하게 줄이며 비열등성을 검증받았다. 주요 또는 임상관련 비주요 출혈 사건 발생은 에독사반과 P2Y12 억제제 병용군과 비타민K 길항제, P2Y12 억제제, 아스피린 3제 병용군 각각 17%, 20%로 유의한 차이를 보인 것이다. 더욱이 연간 출혈 사건 발생률에 있어서도 에독사반 병용군이 20.7%로 비타민K 길항제 병용군 25.6%에 비해 안전성을 보였다. 주저자인 벨기에 하셀트의대 심장센터 파스칼 브랑스(Pascal Vranckx) 교수는 발표를 통해 "PCI를 시행한 심방세동 환자에서는 기존 비타민K 길항제 병용요법에 비해 에독사반 병용전략이 출혈 안전성에 비열등한 효과를 보였다"며 "특히 허혈성 사건에 유의한 차이 없이 이러한 개선효과를 보였다는 점은 주목할 부분"으로 꼽았다. 한편 최근 DOAC 제제는 혈전색전증 위험이 증가하는 비판막성 심방세동 환자에 뇌졸중 예방 용도로 기존 비타민K 길항제의 자리를 대체하는 움직임이 두드러지게 나타나고 있다. 이러한 분위기를 반영하듯, 유럽심장학회(ESC)와 유럽당뇨병학회(EASD)가 2013년 이후 6년만에 업데이트를 진행한 '당뇨병 및 전당뇨병, 심혈관질환 치료 가이드라인'에서도 DOAC 제제의 처방 패러다임이 명확해진 것. 2013년 가이드라인에서는 비타민K 길항제와 DOAC의 사용을 동시에 추천한 바 있지만, 이번 개정 가이드라인에서는 '다비가트란' 및 '리바록사반' '아픽사반' '에독사반' 등의 DOAC 선호도를 가장 강력한 권고등급인 'Ia'로 추천하면서 처방 트렌드의 변화를 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자유럽심장학회(ESC)와 유럽당뇨병학회(EASD)가 2013년 이후 6년만에 '당뇨병 및 전당뇨병, 심혈관질환 치료 가이드라인'을 개정하고 치료 약물에 큰 변화를 시도했다.이번 3차 개정작업의 핵심은 당뇨병의 진행단계에 따라 심혈관질환의 위험과 관리 및 예방 전략을 새롭게 정리한 것. 연령에 따른 혈압목표치를 새롭게 정리하고, 지질목표치를 심혈관질환 위험도에 따라 세분화해 약물 병용전략을 제시했다.이에 따라 신규 치료 옵션인 비스타틴제제 PCSK9 억제제를 비롯한 티카그렐러 등의 이중항혈소판요법(DAPT), 경구용 직접작용 항응고제(DOAC 또는 NOAC) 및 혈당강하제 SGLT-2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제의 역할을 한층 강조했다. 출처: ESC 홈페이지.이번 ESC·EASD 공동 가이드라인은 지난달 31일 학회 개막과 동시에 학회지인 유럽심장저널(European Heart Journal)에 게재됐다(https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486). 특히 당뇨병과 전당뇨, 심혈관질환, 신장질환에 따른 약물 치료 전략을 최신 임상데이터를 토대로 권고수준에 다양한 변화를 보였다.가이드라인 태스크포스팀(TF)의 공동의장인 카롤린스카병원 심장센터 프란세스코 코센티노(Francesco Cosentino) 교수는 "제2형 당뇨병은 2045년까지 전 세계 6억명 이상의 유병 인원을 가질 것으로 예상되는 동시에 당뇨병 전단계도 비슷한 유병률을 기록할 것으로 추산된다"며 "고령화에 따른 질환 부담이 늘면서 경제적 투입비용이 심각한 수준으로까지 늘 것으로 우려된다"는 점을 분명히 했다.2013년 공동가이드라인과 이번 2019년 개정 가이드라인에 큰 변화는 목표 혈압치를 비롯한 지질 목표치 조절, 항혈소판 및 혈당강하 치료전략, 심혈관 중재술, 부정맥 관리, 심혈관 위험도 평가와 예방 전략 등에서 두드러졌다.먼저 목표 혈압조절에 있어, 2013년 가이드라인이 모든 환자에서 수축기혈압 140mmHg에 이완기혈압 85mmH 미만으로 가장 강력한 권고등급인 'Ia'로 권고한 것과 달리, 개정 가이드라인에서는 환자별 목표치를 다르게 잡았다.일반적으로 내약성이 좋은 환자에서는 수축기혈압을 130mmHg 미만으로 잡은 반면 65세 이상의 고령에서는 수축기혈압 조절 범위를 130~139mmHg로 설정하고 이완기혈압을 80mmHg 미만으로 잡고 권고수준 Ia로 권고한 것이다.다만, 심혈관질환 고위험군이나 당뇨병성 신장질환을 가진 환자에서는 약물치료에 따른 수축기 혈압을 130mmHg 미만으로 조절할 것을 권고수준 'IIb' 수준으로 추천했다.이에 따라, 당뇨병 전단계 환자들에서 혈압조절 용도로 RAAS 차단제를 베타 차단제나 이뇨제에 비해 우선 추천했다(근거수준 Ia). 또한 이들 RAAS 차단제에 칼슘통로억제제(CCB)나 티아지드, 이뇨제의 병용사용을 우선 권고했다. ▲변화1. 지질목표 세분화, 스타틴 불응 에제티미브 또는 PCSK9 우선 권고지질 목표치 설정은, 2013년 가이드라인에서는 심혈관질환 고위험군인 당뇨병 환자에서 LDL-C 목표치를 100mg/dL 미만으로 권고하고 심혈관질환 초고위험군인 당뇨병 환자에서는 이보다 낮은 70mg/dL 미만으로 근거수준 'Ia'로 권고한 바 있다.이번 새 개정 가이드라인에서는 심혈관질환 위험도에 따른 목표치를 엄격하게 설정한게 큰 차이점이다.심혈관질환 중등도 위험군인 제2형 당뇨병 환자에서 LDL-C 목표치를 100mg/dL 미만으로 권고하고, 심혈관질환 고위험군 동반 제2형 당뇨병 환자에는 70mg/dL 미만, 심혈관질환 초고위험군 동반 환자에는 55mg/dL 미만까지로 강력하게 조절할 것을 근거수준 'Ia'로 수정한 것이다.이에 따라, 최대 내약용량의 스타틴 사용에도 불구하고 LDL-C가 목표치로 조절되지 않는 초고위험군 환자의 경우 기존 스타틴에 비스타틴제제인 '에제티미브' 또는 'PCSK9 억제제'의 병용요법을 강력 추천했다(근거수준 Ia).▲변화2. 저위험군 아스피린 일차 예방효과 비추천, DAPT 장기치료 새 권고항혈소판 치료전략 분야에서는 아스피린의 일차 예방효과를 놓고 분명한 단서를 달았다.심혈관질환 저위험군에 속하는 당뇨병 환자의 경우 일차 예방목적으로 아스피린의 사용을 추천하지 않는 기존 입장을 고수했다. 동시에, 특별한 금기사항이 없는 한 심혈관질환 초고위험군 및 고위험군에 속하는 당뇨병 환자에서는 아스피린 1일 75~100mg의 사용을 고려해볼 수 있다고 권고수준 'IIb' 수준으로 추천한 것. 이외 위장관 출혈 고위험군에서는 아스피린 단독요법 및 이중항혈소판요법(DAPT) 또는 DOAC을 복용 중인 환자의 경우 '프로톤펌프억제제(PPI)'의 병용 사용을 우선 고려할 수 있다고 언급했다(근거수준 Ia).여기서 관건이었던 이중항혈소판요법의 장기사용 전략에도 새로운 변화가 일었다. 주요 출혈 합병증 없이 이중항혈소판요법에 좋은 내약성을 가진 초고위험군 당뇨병 환자에서는 이중항혈소판요법의 사용기간을 12개월에서 3년 이하까지 고려할 수 있다는 조항을 비교적 높은 등급인 근거수준 'IIa'로 업데이트했다.▲변화3. 심혈관 혜택 앞세운 SGLT-2 및 GLP-1 옵션 강조 여전또한 혈당강하제 사용에 있어서도 기존 1차약제인 메트포르민의 사용 권고 범위를, 심혈관질환이 없거나 중등도의 심혈관 위험을 가진 비만한 제2형 당뇨병 환자에서 사용을 고려할 수 있다는 내용을 근거수준 'IIa'로 추천했다.심혈관 혜택을 근거로한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 사용도 강력 권고됐다. SGLT-2 억제제 계열약에서는 '엠파글리플로진'을 비롯한 '카나글리플로진' '다파글리플로진'이 심혈관질환이나 심혈관 초고위험군 및 고위험군으로 분류되는 제2형 당뇨병 환자에 근거수준 'Ia'로 우선 추천됐다.GLP-1 작용제로는 '리라글루타이드' 및 '세마글루타이드' '둘라글루타이드'에 동일한 처방 혜택을 인정했다. 심부전과 관련해서는, SGLT-2 억제제가 심부전 입원율을 줄이는 혜택을 인정해 근거수준 'Ia'로 우선 권고했다.GLP-1 작용제와 DPP-4 억제제인 '시타글립틴'과 '리나글립틴'의 경우 심부전 혜택이나 위험이 없는 중립적인 효과를 가진 약물로 언급하고 권고수준 'IIb'로 분류했다. DPP-4 억제제 '삭사글립틴'과 TZD 계열약인 '피오글리타존'과 '로시글리타존'의 경우 심부전에는 추천하지 않는다는 조항이 권고수준 'III'로 추가됐다.▲변화4. DOAC 패러다임 전환 재확인, 신장 보호효과 SGLT-2 옵션 꼽아경구용 직접작용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 사용에 대한 패러다임 변화도 명확해졌다.2013년 비타민K 길항제와 DOAC의 사용을 동시에 추천한 상황에서, 이번 개정 가이드라인에서는 '다비가트란' 및 '리바록사반' '아픽사반' '에독사반' 등의 DOAC 선호도를 가장 강력한 권고등급인 'Ia'로 언급한 것이다.이외 심혈관질환 진단 분야에서도 변화를 보였다. 고혈압이나 심혈관질환이 의심되는 당뇨병 환자에서는 심전도검사(ECG)의 사용을 강력 권고했고, 뒤이어 근거수준 'IIa'로 경동맥 또는 대퇴동맥 초음파검사를 혈전 진단검사법으로 고려할 수 있다고 추가했다. 한편 이번 개정 가이드라인에서는 말초동맥질환(PAD) 및 만성신장질환(CKD) 진단과 약물 관리전략에서도 일부 변화가 생겼다. PAD 환자의 경우 당뇨병이 동반된 환자에서는 아스피린100mg에 저용량 '리바록사반' 2.5mg을 하루 두 번 투약하는 병용요법을 권고수준 'IIa'로 새롭게 추천했다.더불어 만성신장질환에서는 당뇨병성 신장질환의 진행을 줄이는 치료제로 SGLT-2 억제제 옵션의 사용을 우선 권고했다(근거수준 Ia).

메디칼타임즈=원종혁 기자 진행성 만성신장질환(CKD)이 동반된 심방세동 환자에서는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 치료 혜택이 떨어진다는 의견이 나왔다. 신질환이 없거나 초기 CKD 환자에서 보여진 뇌졸중 감소 혜택과는 달리, 말기신부전이나 투석 중인 환자의 경우 임상적 근거가 충분치 않다는 메타분석 결과가 발표된 것이다. 이에 국내 전문가들은 와파린 등 비타민K 길항제와 비교해 NOAC의 개선혜택과 안전성이 큰만큼, 일방적인 결론보다는 약제마다 신장대사율이 다르다는 점도 고려에 넣어야 할 것이라고 조언했다. 해당 데이터는 항응고제를 복용하는 만성신장질환자 총 3만4000여명이 등록된 45건의 임상논문을 분석한 결과로, 국제학술지인 내과학회지(Annals of Internal Medicine) 7월15일자 온라인판에 게재됐다. 호주 UNSW의대 순일 베드베(Sunil V. Badve) 교수팀이 공개한 임상은 NOAC과 비타민K 길항제를 비교한 체계적 문헌고찰(systematic review) 결과, 중증 신장질환을 동반한 환자에서는 이러한 직접작용 경구용 항응고제에 혜택이 명확치 않다고 나온 것이다. 여기서 연구팀은 "대규모 임상의 하위분석 결과 대부분은 심방세동이 동반된 만성신장질환자에서 직접작용 경구용 항응고제의 사용은 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중과 전체 색전증의 위험을 21%까지 유의하게 줄이는 것으로 나타났고 출혈성 뇌졸중 위험 역시 52%를 감소시켰다"고 설명했다. 하지만, 이러한 혜택도 심방세동이 동반된 환자 중에서도 초기 만성신장질환에서 유독 두드러졌다는 평가다. 논문을 통해 "만성신장질환이 없는 환자와 초기 진행 환자에서는 비슷한 혜택이 보여졌지만, 진행성 만성신장질환자와 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD)에서는 임상적 근거가 충분치 않다"고 평가했다. 초기 CKD 동반 '뇌졸중 및 전신색전증 혜택 명확' 신장기능 악화시 얘기 달라 이번 체계적 문헌고찰에 포함된 45개 임상은, 2019년 2월까지 발표된 논문들로 총 3만4082명 환자가 등록됐다. 여기엔 심방세동으로 항응고제를 처방받는 11건의 임상을 비롯해, 혈전증 예방요법 임상 6건, 투석 환자의 혈전증 예방 임상 8건, 심방세동 이외 심혈관질환 평가 임상 9건 등이 포함됐다. 또한 직접작용 항응고제와 비타민k 길항제를 비교한 임상이 15건, 위약 비교 임상 10건, 저분자량헤파린(LMWHs) 임상 5건, 아스피린 비교임상 4건 등이 들어갔다. 다만 환자들의 크레아티닌 청소율이 20mL/min 미만이거나 사구체여과율이 15mL/min/1.73m2 미만으로 떨어진 경우의 임상연구들은 분석 단계에서 제외됐다. 연구에 대상이 된 NOAC은 자렐토(리바록사반)를 비롯한 엘리퀴스(아픽사반), 릭시아나(에독사반), 베빅사(베트릭사반) 등이었다. 그 결과, CKD와 심방세동이 동반된 환자에서 직접작용 경구용 항응고제는 비타민K 길항제와 비교해 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 21% 줄였다. 더불어 출혈성 뇌졸중의 위험을 52% 줄였던 것. 하지만 정맥 혈전색전증이나 관련 사망 위험을 두고서는 이들 NOAC제제와 비타민K 길항제 사이에는 유의한 혜택이 관찰되지 않았다. 복합 평가에서도 해당 동반질환자의 경우 주요 출혈 위험을 비교했을 때 혜택의 크기가 작았던 것. 연구팀은 "분석 결과 초기 단계의 CKD 환자에서는 NOAC의 혜택이 비타민K 길항제보다 우월했지만 진행성 CKD 환자나 ESRD 동반 환자에서는 임상적 근거가 부족하다"고 결론을 내렸다. 말기신장질환 위험도 개선 및 치료 혜택 적다? "추가적 임상근거 필요" 여기엔 추가적으로 NOAC제제에 대규모 임상검증이 필요하다는 의견이 달렸다. 배드베 교수팀은 논문을 통해 "투석에 의존하는 ESRD 환자에 더해 혈중 크레아티닌 청소율이 25mL/min 미만인 환자에서도 검증이 필요할 것"이라고 설명했다. 이와 관련해 최근들어 심방세동과 말기신장질환이 동반된 환자를 대상으로 진행 중인 임상들도 있다. 엘리퀴스(아픽사반)의 경우 'RENAL-AF 연구'를 진행하면서 투석에 의존하는 ESRD와 심방세동이 동반된 환자에서 아픽사반과 와파린의 비교작업에 들어갔으며, 이외 비슷한 임상 디자인의 'AXADIA 연구', 'AVKDIAL 연구'도 저울질 중이다. 이번 논문과 함께 편집자 논평을 실은 캐나다 알버타의대 에인슬리 힐데브랜드(Ainslie Hildebrand) 교수는 "다만 말기신장질환과 심방세동이 동반된 환자에서 와파린을 사용한 앞선 임상들에서는 색전성 뇌졸중의 위험을 줄이지 못했고 출혈성 뇌졸중 위험을 두 배 가까이 늘린 것은 주목해봐야 한다"고 정리했다. 따라서 앞으로 공개될 RENAL-AF 및 AXADIA 연구에서는 이러한 환자군에서의 유효성 증명에 집중해야봐야 한다는 것. 논평을 통해 "이들 결과들이 나올때까지는 진료현장에서 환자별 맞춤치료 전략을 통해 잠재적인 치료 혜택과 위험을 균형있게 조율해 나가야할 것"이라고 의견을 달았다. 학계 "만성신장질환 동반, 혈전증 발생 전단계" 약제 신대사율 다른 것도 고려 통상적으로 학계에서는 만성신장질환(CKD)과 말기신장질환(ESRD)이 동반된 환자에서는 심방세동을 비롯한 정맥혈전색전증(VTE) 위험이 크게 증가하는 '혈전증 전상태(prothrombotic state)'로 주목하고 있다. 일반인에 비해 많게는 10~20배까지 위험도 상승하기 때문. 더욱이 이렇게 CKD와 심방세동이 동반된 경우 뇌졸중 및 전신 색전증, 울혈성 심부전, 심근경색, 모든 원인에 기인한 사망 위험이 증가하고 ESRD에서 정맥 혈전색전증 위험은 출혈 사건과 모든 원인에 기인한 사망위험을 끌어올리는 것으로 분석하고 있다. 때문에 최근 주요 가이드라인에서도 대부분의 CKD 환자에서는 정맥 혈전색전증 예방요법으로 항으고제의 사용을 권고하는 상황이다. 그런데 CKD가 없거나 초기단계인 환자에서와 달리 진행성 CKD 및 ESRD가 동반된 심방세동 환자에서는 경구용 항응고제의 처방이 많지 않은 것도 주목해봐야 한다는 것. 학계는 "이러한 문제는 출혈 이슈 증가로 인해 처방이 어려운 것"이라며 "더욱이 해당 동반질환을 가진 환자에서는 치료 혜택도 분명하게 나온 것이 없기 때문"이라고 설명했다. 창원경상대병원 정영훈 교수(심혈관센터)는 "보통 크레아티닌 청소율이 30 미만인 환자이거나 투석 환자에서는 현행 가이드라인에서도 권고하지는 않지만 NOAC마다의 특성이 달라 복잡한 측면이 있다"면서 "체내 약물대사기전상 리바록사반, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 등 약제마다 간 및 신장대사율에 조금씩 차이가 있는 것도 같은 이유"라고 밝혔다. 이어 "다만 아픽사반 등 상대적으로 신장으로 대사가 덜 되는 일부 NOAC의 경우 해당 환자군에서도 혜택이 있다는 임상근거들도 고려해봐야 할 것"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 급성 정맥혈전색전증(VTE)에 사용하는 직접작용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)들의 처방 연령대가 더욱 낮아질 전망이다. 이들 항응고제 대표 품목으로 '자렐토(리바록사반)' 및 '프라닥사(다비가트란)' 등이 출생 이후부터 18세 미만 소아청소년층을 타깃한 최초 3상임상 결과를 발표하며, 적응증 확대에도 파란불이 켜진 것이다. 현재 사용할 수 있는 치료옵션이 저분자량 헤파린이나 비타민K 길항제 등으로 제한된 상황에서, 추후 적응증 추가 경쟁이 예상된다. 올해 제27차 국제혈전지혈학회(ISTH)에 최신임상발표 세션에서는 자렐토의 3상임상 'EINSTEIN-Jr 연구'와 프라닥사의 2b/3상임상인 'DIVERSITY 연구'가 발표됐다. 공통점은 연령대가 18세 미만 소아청소년층으로 동일하게 잡혔으며, 비교군으로 저분자량 헤파린 또는 비타민K 길항제 표준요법을 저울질해 재발 방지 효과와 출혈 안전성을 평가한 것이다. 먼저 자렐토의 EINSTEIN-Jr 연구에서는, 출생 이후 17세까지 소아청소년층에서 기존 헤파린 등 표준요법과 비교해 혈전 발생 및 재발 위험이 낮게 나왔다. 관건이었던 소아 환자에서의 출혈 안전성은 표준요법과 비슷하게 나왔다. 특히 성인 VTE 환자를 대상으로 한 앞선 임상들과도 유효성이나 안전성이 다르지 않았다는 점이다. 주저자인 비엔나의대 소아과 크리스토프 메일(Christoph Male) 교수는 "소아 VTE 치료에 사용할 수 있는 치료 선택지로서 가능성을 제시한 것이 이번 연구의 큰 결과"라고 평가했다. VTE 재발 위험 60% 줄여, 주요 출혈 부담 감소도 뚜렷한 혜택 현재 VTE 관련 치료 가이드라인을 보면, 해당 연령층에서는 기존 저분자량 헤파린 또는 비타민K 길항제의 사용을 추천하고 있다. 결과적으로 이들 소아 환자군에서 사용할 수 있는 항응고요법은 성인과 달리 과거 치료제들에 의존해 용량을 감량 조절하는 등의 어렴움이 많았던 것. 문제는 이들 기존 치료제 대부분이 주사제로 부담이 크다는 점과, 치료기간 엄격한 모니터링이 필요하다는데 번거로움이 많은 지적을 받았다. 주요 결과를 보면, 재발성 VTE의 경우 경구제제인 자렐토 치료군과 기존 표준요법 치료군에서 모두 비슷하게 나타났으나 재발률을 놓고는 자렐토 치료군에서 60%가 낮았다. 특히 자렐토 치료군과 기존 표준요법군의 재발률은 각각 1.2%, 3.0%로 나타나며 위험도를 60% 줄이는 결과지를 보여준 것. 재발 환자에서도 치명적인 VTE를 경험한 사례는 없었다. 더불어 재발성 VTE 복합 평가에서도 주요 출혈은 자렐토 치료군과 기존 표준요법군에서 각각 1.2%, 4.2%로 나타나며 위험도를 70% 줄였다. 안전성과 관련 관련 출혈 위험은 자렐토 치료군과 기존 표준요법군에서 각각 3.0%, 1.9%로 나타나면서 위험도가 살짝 증가하는 듯 했지만, 주요 출혈사건을 두고는 자렐토 치료군에서 0례로, 표준요법 2례가 발생해 안전한 경향성을 확보했다. 이외에도 VTE의 완전 관해 비교에선, 자렐토 치료군에서 38.5%로 기존 표준요법군 26.1% 대비 앞선 반응을 보였다. 한편 프라닥사의 'DIVERSITY 연구에서도 두 건의 중간 분석 결과, 정맥혈전색전증 위험인자를 가진 소아 환자에서 이차예방 효과 및 안전성한 것으로 나타났다. 1차 종료점으로 관찰한 VTE 발생 및 관련 사망, 그외 혈전증 관해에서 헤파린 또는 비타민K 길항제와 차이가 없었으며, 또한 평가에 포함된 약동학 및 약역학적 변화가 앞서 공개된 성인 대상 임상과 일관되게 나타났으며 출혈 관련 사건도 특별히 더 많이 관찰되지 않았다. 결과적으로 정맥혈전색전증 위험인자를 가진 소아 환자에서 이차예방 효과에 더한 안전성을 확보한 것으로 풀이된다. 업계 관계자는 "VTE 치료에서 신규 경구용 항응고제에 대한 권고가 나오는 것은 기존 옵션이 와파린과 비교해 리바록사반 등의 신규 항응고제에서 출혈 부담이 적고 재발 예방에 혜택이 나오고 있기 때문"이라며 "정맥혈전색전증은 성인에서 보다 자주 발생하지만 소아 환자를 위한 효과적인 치료옵션이 매우 제한적인 상황에서 연령대 확대 경쟁은 중요한 의미를 가질 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 18세 미만 소아청소년층에 첫 대규모 글로벌 임상 두 건을 발표하면서, 기존 헤파린이나 비타민K 길항제 대비 안전성과 예방효과를 입증했다. #i1#경구용 항응고제 프라닥사가 소아 재발성 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, 이하 VTE)에 예방용도로 한 첫 임상 결과 두 편을 9일(현지시간) 발표했다. 경구용 항응고제 '프라닥사(다비가트란)'가 급성 정맥혈전색전증의 연령 범위를 확대할 것으로 보인다. 소아 재발성 정맥혈전색전증(VTE) 예방 효과를 본 임상 두 건이 현지시간으로 9일 세계혈전지혈학회(ISTH) 연례학술대회에서 발표됐다. 공개된 연구는 2b/3상임상인 'DIVERSITY 연구'로, 급성 VTE 소아 환자에 현행 표준요법인 저분자량 헤파린 또는 비타민K 길항제와 비교해 프라닥사의 유효성과 안전성을 비교한 데이터였다. 두 건의 중간 분석 결과, 정맥혈전색전증 위험인자를 가진 소아 환자에서 이차예방 효과 및 안전성한 것으로 나타났다. 1차 종료점으로 관찰한 VTE 발생 및 관련 사망, 그외 혈전증 관해에서 헤파린 또는 비타민K 길항제와 차이가 없었으며, 또한 평가에 포함된 약동학 및 약역학적 변화가 앞서 공개된 성인 대상 임상과 일관되게 나타났으며 출혈 관련 사건도 특별히 더 많이 관찰되지 않았다. 베링거인겔하임 본사 의학부 모하메드 에이드(Mohamed Eid) 박사는 "현재 표준치료제의 경우 소아 VTE 환자의 이차예방효과를 기대해 사용하는데 엄격한 모니터링을 요하는 등 제한점이 많았다"며 "이번 임상은 해당 소아 환자 및 재발 위험이 높은 소아 VTE 환자에 새로운 임상 선택지를 제공하는 것"이라고 밝혔다. 현재까지 프라닥사는 소아 VTE에는 적응증을 가지고 있지 않다. 성인 환자들의 경우 RE-VOLUTION 임상 프로그램을 진행하며 임상자료를 쌓아가는 상황이다. 한편 이번 학회에 공개한 DIVERSITY 임상은 오픈라벨 방식의 무작위 다기관 임상으로 진행됐다(임상 등록번호 NCT01895777). 임상에 등록된 환자들의 연령은 18세 미만 소아청소년 대상으로, 급성 VTE 예방 및 치료요법으로 3개월간 항응고치료를 진행한 결과였다.